Skip to content

Zmiany specyficzne dla kłębuszków ekspresji VEGF-A prowadzą do wyraźnych wrodzonych i nabytych chorób nerek ad 8

2 miesiące ago

737 words

W wieku 4 tygodni, myszy te nie mają fenotypu, który demonstruje brak zależnej od Flk1. Autokrynnej sygnalizacji wewnątrz podocytu. VEGF-A jest wymagany do przeżycia komórek raka sutka in vitro; w tym ustawieniu VEGF-A wydaje się sygnalizować w autokrynny sposób przez koreceptor VEGF, neuropilinę-1, w nieobecności Flk1 (26). Ponieważ neuropilina-1 ulega ekspresji w podocytach, dodatkowe badania, które mają na celu celowanie neuropiliny-1 w podocyt, są wymagane, aby ostatecznie odpowiedzieć na to pytanie. Wcześniejsze badania, w których na całym świecie zmniejszono ekspresję VEGF-A u myszy przy użyciu przeciwciał neutralizujących (16, 27) lub wyrażających tylko izoformę 120 VEGF-A (28), donoszą o wadach kłębuszkowych, które różnią się od obserwowanych w naszym badaniu. . Dootrzewnowe wstrzyknięcie neutralizujących przeciwciał przeciwko ludzkiemu rekombinowanemu VEGF u myszy z populacją 1. 3 doprowadziło do mezangizyzy i zatrzymania rozwoju nerkowej po urodzeniu. Podobnie, po porodzie podawanie rozpuszczalnego chimerycznego receptora VEGF (Flt1) prowadziło do kłębków obrzękokomórkowych z osadem mezangialnym i wakuolizacją komórek mezangialnych (16). Ponadto, autorzy zaobserwowali zmniejszenie liczby naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych i mniejszej liczby zachowań komórek śródbłonka (16). W rozwijającej się nerce VEGF-A ulega ekspresji zarówno w podocytach, jak i w komórkach nabłonka kanalików oraz w przyległych komórkach mezenchymalnych nerki (29). Różnice obserwowane między wcześniejszymi badaniami a obecnym są najprawdopodobniej spowodowane zmianami poziomów VEGF w wielu populacjach komórek w nerkach i zmienną redukcją dawki VEGF, która może być trudniejsza do kontrolowania za pomocą krążącego przeciwciała lub receptora. Ponadto, endogenne poziomy VEGF-A były podwyższone w podocytach w badaniu przeprowadzonym przez Kitamoto i in. (27). W naszym modelu występuje całkowity brak VEGF w podocytach. Fenotyp kłębuszków był bardziej dotkliwy u naszych myszy zerowych niż u myszy leczonych blokującymi przeciwciałami lub rozpuszczalnym receptorem Flt, co sugeruje, że miejscowe dostarczanie VEGF z podocytu przez bogaty w siarczan heparanu. GBM do receptorów VEGF, które napotykają GBM (30 ) ma kluczowe znaczenie dla jego funkcji in vivo. Niedawno Carmeliet i współpracownicy donieśli, że myszy, które eksprymują tylko wydzieloną 120 izoformę VEGF-A, rozwijają stwardnienie kłębków nerkowych w wieku 6 tygodni (28). Chociaż komórki śródbłonka są tracone, podocyty są podobno normalne. W naszych doświadczeniach wszystkie izoformy VEGF-A są tracone z nerki, a fenotyp różni się od myszy VEGF-120. Łącznie wyniki te wyraźnie podkreślają znaczenie specyficznych dla izoform funkcji VEGF-A w kłębuszku nerkowym. Rozpoczynane są eksperymenty z celowaniem genomowym, które będą dotyczyły roli różnych izoform VEGF w podocytach. Biorąc pod uwagę wyjątkową wrażliwość na zmniejszenie dawki VEGF w rozwoju i funkcjonowaniu kłębuszków nerkowych, staraliśmy się także określić fenotyp wynikający z nadekspresji izoformy 164 VEGF-A specyficznie w podocytach. Izoforma 164 jest wydzielana i wiązana przez siarczan heparanu w GBM. Te transgeniczne myszy rozwinęły dramatyczny fenotyp kłębuszków i szybko uległy końcowej niewydolności nerek. W chwili śmierci większość ich kłębuszków wykazywała globalny upadek pęczka, co obserwowano w zapadającej się kłębuszkowej kłębuszce i HIVAN (14). Dlaczego kapilary się zawalają. Przy urodzeniu i od do 5 dnia życia kłębuszki są obecne i filtrują mocz. W tym czasie patentowe kłębuszkowe pętle kapilarne mają większą średnicę i większą liczbę jąder komórek śródbłonka niż kapilary typu dzikiego. Inne badania wykazały, że leczenie komórek śródbłonka rosnącymi dawkami VEGF-A prowadzi do koalescencji komórek śródbłonka i tworzenia większych rurek śródbłonkowych, procesu, który został nazwany. Hiperfuzją. (31, 32). W przypadku braku zwiększonego przepływu kapilarnego kłębuszków doprowadziłoby to do spadku ciśnienia wewnątrznaczyniowego i zapaści. Znaczenie kliniczne wskazuje, że białko tat z HIV sygnalizuje poprzez Flk1 komórki śródbłonka w mięsaku Kaposiego (33. 35), a podocytę zidentyfikowano jako rezerwuar dla wirusa HIV (36). Podsumowując, wyniki te przedstawiają możliwe wyjaśnienie podobieństwa między zapadnięciem się naczyń włosowatych obserwowanym w modelu nadekspresji VEGF-A i HIVAN. Postawiono hipotezę, że uszkodzenie podocytu ostatecznie prowadzi do zapaści kapilarnej obserwowanej w HIVAN i innych formach gnijących kłębuszków (37. 40). Jednak nasze wyniki wskazują, że zapaść kapilarna może wystąpić w przypadku braku dedyferencjacji lub rozregulowania podocytów
[podobne: nadpobudliwość psychoruchowa u dzieci, kardiolog blog, leki na wątrobę bez recepty ]
[hasła pokrewne: maseczka z siemienia lnianego na włosy, badanie elektrofizjologiczne, crt d ]