Skip to content

Zmiany specyficzne dla kłębuszków ekspresji VEGF-A prowadzą do wyraźnych wrodzonych i nabytych chorób nerek ad 7

4 tygodnie ago

778 words

Aby przetestować tę hipotezę, użyliśmy systemu Cre-loxP do manipulowania poziomami ekspresji VEGF-A specyficznie w obrębie podocytu. Myszy rozwinęły odrębne fenotypy haploinsufficient, null i overpressionion. Tak więc, podobnie do rozwoju naczyń krwionośnych we wczesnym stadium zarodkowym, ścisła regulacja sygnalizacji VEGF ma zasadnicze znaczenie w tworzeniu późniejszych łożysk naczyniowych, takich jak kłębuszek nerkowy. Ponadto, sekwencyjna redukcja poziomów VEGF-A doprowadziła do utraty fenestracji lub niepowodzenia tworzenia się fenestracji, definitywnie demonstrując po raz pierwszy rolę VEGF-A w utrzymaniu śródokresowych fenestracji in vivo. Wreszcie, wyraźne i dramatyczne fenotypy nerkowe obserwowane przy każdej zmianie poziomu VEGF sugerują, że przekazywanie sygnałów przez VEGF ma kluczowe znaczenie w stanie zdrowia kłębuszkowego i ustanawia jego rolę w patogenezie choroby kłębuszkowej. Całkowita utrata VEGF-A w kłębuszku była w 100% śmiertelna w okresie okołoporodowym. Null VEGF-loxP + / +, Neph-Cre + /. myszy zmarły w ciągu 18 godzin od urodzenia z uogólnionym obrzękiem (obrzęk) i z uszkodzeniem kłębuszkowej bariery filtracyjnej. Chociaż okazjonalne komórki śródbłonka zidentyfikowano w większości, lecz nie we wszystkich kłębuszkach nerkowych w fazie kapilarnej (niedojrzałe), wszystkie te komórki śródbłonka nie miały fenestracji. Po dojrzewaniu kłębuszkowym nie pozostały komórki śródbłonka. Zmienność tego fenotypu jest prawdopodobnie spowodowana czasem genomowego wycięcia allelu floatowanego VEGF-A. VEGF zaczyna ulegać ekspresji podczas fazy kumulacyjnej w kształcie litery S, podczas gdy wycięcie za pośrednictwem nefryny-Crey odbywa się nieco później podczas etapu pętli kapilarnej (17). Tak więc wydaje się, że przejściowa ekspresja VEGF jest wystarczająca do kierowania zmniejszoną liczbą przychodzących komórek śródbłonka, ale niewystarczająca do utrzymania przeżywalności i proliferacji tych komórek. Ponadto, nasze wyniki sugerują, że istnieje poziom progowy wymagany dla VEGF w celu ustalenia fenestracji, która nie została osiągnięta w kłębuszkach pustych w VEGF. VSMA, marker kłębuszkowych komórek mezangialnych podczas rozwoju kłębuszkowego, był również nieobecny w pustych kłębuszkach, co pokazuje, że różnicowanie i / lub migracja komórek mezangialnych zależy od udanego utworzenia kłębuszkowego układu kapilarnego. Przeciwnie, początkowy rozwój bariery filtracyjnej kłębuszkowej nie był zaburzony w heterozygotycznym VEGF-loxP + / a, Neph-Cre + /. myszy. Jednakże, w wieku 2,5 tygodnia, znaczny obrzęk kłębuszkowych komórek śródbłonka doprowadził do pojawienia się bezkrwawego kłębuszka i śródbłonka, patognomonicznego uszkodzenia obserwowanego w stanie przedrzucawkowym. Chociaż stan przedrzucawkowy jest powszechną i potencjalnie śmiertelną chorobą, która dotyka 7. 8% wszystkich ciąż, patogeneza tego zaburzenia jest słabo poznana. U pacjentów zwykle rozwija się białkomocz, a biopsje nerki wykonywane we wczesnej fazie choroby wykazują śródbłonek, który rozwija się w stwardnienie kłębków nerkowych w podgrupie pacjentów (21). W wieku 9 tygodni wszystkie heterozygoty VEGF specyficzne dla podocytu rozwinęły schyłkową niewydolność nerek ze względu na ciężką postać stwardnienia kłębuszków nerkowych z utratą zróżnicowanych podocytów i komórek śródbłonka. Chociaż zmiany poziomu VEGF we krwi są związane z stanem przedrzucawkowym (25), znaczenie tych zmian jest nieznane i nie było badane w tkankach dotkniętych narządów, takich jak nerka. Nasze wyniki sugerują, że regulacja w dół sygnalizacji VEGF w kłębuszku nerkowym może być zaangażowana w uszkodzenie nerek stanu przedrzucawkowego. Ponieważ uważa się, że pierwotny defekt stanu przedrzucawkowego leży w łożysku i / lub trofoblastzie, interesujące jest spekulowanie, że pewien jeszcze niezidentyfikowany czynnik, który jest generowany przez łożysko, prowadzi do obniżenia ekspresji VEGF-A w obrębie kłębuszków nerkowych i śródbłonka i sugeruje przyszłe obszary potencjalnego dochodzenia. Chociaż defekty kłębków nie były obserwowane przed 2,5 tygodniem życia, jest całkiem możliwe, że wcześniejsze defekty śródbłonka i / lub podocytów istnieją, których nie byliśmy w stanie wykryć. Ponadto dramatyczna utrata podocytów w wieku 9 tygodni sugeruje, że po stymulacji VEGF-A, sygnał śródbłonkowy. do podocytu, a uszkodzenie komórek śródbłonka zakłóca te wzajemne sygnały, podkreślając znaczenie i zależność wzajemnych oddziaływań między tymi dwoma typami komórek. Oprócz parakrynowej roli w kłębuszku, możliwe jest, że VEGF-A ma funkcję autokrynną, która jest wymagana do przetrwania podocytów. Obecnie kontrowersyjne jest to, czy Flk1 jest wyrażany nawet na niskim poziomie w podocytach. Przekroczyliśmy jednak nasze myszy z rekombinowaną nefryną ., u myszy Floxed Flk1 (miły prezent J
[przypisy: wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy, ciasta bezglutenowe przepisy, nakładanie żelu na paznokcie ]
[hasła pokrewne: jak radzić sobie ze stresem w szkole, nadpobudliwość psychoruchowa u dzieci, wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy ]