Skip to content

Ukierunkowana ekspresja dominującego negatywnego EGF-R w nerkach zmniejsza uszkodzenia kanalikowo-śródmiąższowe po uszkodzeniu nerek ad 8

3 miesiące ago

778 words

Należy jednak zauważyć, że: (a) promotor użyty w obecnym badaniu jest słabo wyrażany podczas rozwoju (31) i (b) nie udało się całkowicie powstrzymać fosforylacji receptora endogennego w strategii dominującej-negatywnej, jak pokazano Ryciny 2, aib, oraz poprzednie prace (38, 42. 44) wykorzystujące tę samą strategię. Warto zauważyć, że także u zmutowanych myszy z falą-2, w których aktywność kinazy EGF-R jest tylko częściowo zaburzona, nerki rozwijały się normalnie (30). Ponieważ podejrzewano, że EGF odgrywa rolę w kilku chorobach nerek (1, 2), w niniejszym badaniu badaliśmy, czy funkcjonalna inaktywacja EGF-R w proksymalnych komórkach rurkowych może chronić przed progresją zmian nerek po początkowym uszkodzeniu. Ponieważ wysokie poziomy ekspresji transgenu są wymagane do ujawnienia dominującego negatywnego działania zmutowanego EGF-R, doświadczenia z uszkodzeniem nerek przeprowadzono tylko na myszach linii 20, które eksprymowały najwyższe poziomy transgenu. Rzeczywiście, homozygotyczne myszy linii 8 i 35 wyrażały transgen na niższym poziomie niż heterozygotyczne myszy linii 20, które były tylko częściowo chronione przed zmianami nerkowymi po uszkodzeniu nerek (dane nie przedstawione). Ta morfologia i funkcja nerek były prawidłowe w warunkach podstawowych u wszystkich trzech linii myszy transgenicznych, które argumentują przeciwko ektopowemu działaniu transgenu w linii 20. Ponadto należy podkreślić, że wszystkie dane uzyskane w tej linii faworyzują określony efekt transgen. To, że po redukcji nefronów, rozszerzanie rurkowe i proksymalna proliferacja komórkowa były istotnie zmniejszone u myszy transgenicznych pokazały, że aktywacja szlaku EGF-R jest co najmniej jednym z pierwszych zdarzeń wyzwalających proliferację komórek po redukcji nefronów. Wyniki te są zgodne z obserwacją, że spadek fosforylacji EGF-R u myszy niosących zarówno torbielowatą mutację orpk (w której mutacja punktowa indukuje torbiele nerek, przerost rurkowy i zwiększoną aktywność EGF-R) (46) i zaondulowany 2 mutacja (w której mutacja punktowa zmniejsza aktywność kinazy tyrozynowej EGF-R) (30) zmniejszyła proliferację komórek i zbierała tworzenie torbieli cyst u podwójnie zmutowanych myszy (25). W odniesieniu do naturalnej historii zmniejszania masy nerek u myszy, należy zauważyć, że w przeciwieństwie do szczurów (47, 48), myszy typu dzikiego rozwinęły jedynie umiarkowane zmiany rurkowe po zmniejszeniu o 75% całkowitej masy nerek, a miało to miejsce wyłącznie od 8 miesięcy po operacji. Ta rozbieżność może być wyjaśniona przez genetyczne tło użytych myszy. Rzeczywiście ostatnie prace sugerują, że czynniki genetyczne wpływają na odpowiedź na redukcję nefronów. Esposito i in. (49) wykazali ostatnio, że jednostronna nefrektomia indukowała stwardnienie kłębków nerkowych w ROP, ale nie u myszy C57BL / 6, podczas gdy Kren i Hostetter (50) donieśli, że myszy C57BL / 6 były oporne na rozwój zmian nerek po częściowej nefrektomii, co najmniej do 44 tygodni po zmniejszeniu nefronu. Myszy stosowane w niniejszej pracy wytwarzane są przez krzyżujące się krzyżowo myszy C57BL / 6 x DAB2, co potwierdza niską podatność na pogorszenie stanu nerek na tle C57BL / 6 i pokazuje, że ten fenotyp utrzymuje się w szczepie nieobjętym hodowlą. PRI, inny model uszkodzenia nerek, naśladuje ewolucję i charakterystykę zmian nerek obserwowanych w ludzkich chorobach nerek, takich jak zakrzepica żył nerkowych, zespół hemolityczno-mocznicowy lub przeszczepy nerek powikłane zwężeniem tętnicy nerkowej. To, że transgeniczne myszy EGF-RM były również chronione przed tym urazem, podkreślają duże zaangażowanie EGF w patologię nerek. Wyniki te najwyraźniej kontrastują z korzystnym działaniem wlewu EGF zgłaszanego po krótkotrwałym uszkodzeniu niedokrwiennym nerki przez Humes et al. (12). Należy jednak podkreślić, że nasz model różni się od krótkoterminowego modelu niedokrwienia nerek, ponieważ w tym drugim przypadku struktura nerek zostaje przywrócona ad integrum, a EGF wpływa przede wszystkim na tempo regeneracji, zjawisko, które nie było badane w teraźniejszości. badanie. Warto zauważyć, że korzystny wpływ transgenu dotyczy nie tylko zmniejszenia proliferacji komórek cewkowych, ale także zmniejszenia śródmiąższowego zwłóknienia i nacieku komórek jednojądrzastych. Zaangażowanie szlaku EGF w procesach fibrogenetycznych opisano wcześniej w płucach. Rzeczywiście, stosując podejście transgeniczne, Korfhogen i in. (51) pokazał, że myszy, które nadeksprymowały TGF-a pod kontrolą surfaktantowego promotora białka C (SP-C) rozwinęły się zmiany zwłóknieniowe w kilku obszarach płucnych otaczających komórki nabłonkowe, które eksprymowały transgen. Zmiany te zostały odwrócone u myszy transgenicznych, w których sygnał EGF został zablokowany przez hodowlę SP-C-TGF-a. myszy myszami SP-C-EGF-RM (linia myszy, które selektywnie eksprymowały w płucach ten sam mutant EGF-R stosowany w niniejszej pracy) lub myszy falowane-2 (52). Mechanizmy molekularne i komórkowe, dzięki którym hamowanie szlaku EGF w kanalikach proksymalnych zapobiegają włóknieniu śródmiąższowemu, pozostają do wyjaśnienia
[przypisy: badanie elektrofizjologiczne serca, nakładanie żelu na paznokcie, crt kardiologia ]
[więcej w: wiarygodny test internetu, jak radzić sobie ze stresem w szkole, nadpobudliwość psychoruchowa u dzieci ]