Skip to content

Transkrypcyjny czynnik pośredniczący 1 jest supresorem guza u myszy i u ludzi przewlekłej białaczki mielomonocytowej

1 miesiąc ago

724 words

Transkrypcyjny czynnik pośredniczący 1. (TIF1.) Zasugerowano, aby odgrywać rolę w erytropoezji. Jak jednak TIF1. reguluje rozwój różnych linii komórkowych krwi i czy TIF1. jest zaangażowany w ludzkie hematologiczne nowotwory złośliwe, które pozostają do ustalenia. Tutaj pokazaliśmy, że TIF1. był supresorem guza u myszy i przewlekłej białaczki mielomonocytowej u ludzi (CMML). Utrata Tif1g w HSC myszy sprzyjała ekspansji przedziału progenitorowego granulocytów-monocytów. Co więcej, delecja Tif1g indukowała zależne od wieku pojawienie się niezależnego od komórki zaburzenia mieloproliferacyjnego u myszy, które rekapitulowało istotne cechy ludzkiego CMML. TIF1. był prawie niewykrywalny w komórkach białaczkowych u 35% pacjentów z CMML. Ta obniżka była związana z hipermetylacją sekwencji CpG i specyficznymi modyfikacjami histonów w promotorze genu. Środek demetylujący przywrócił prawidłowy status epigenetyczny promotora TIF1G w komórkach ludzkich, co korelowało z ponownym utworzeniem TIF1a. wyrażenie. Łącznie wyniki te pokazują, że TIF1G jest epigenetycznie regulowanym genem supresorowym guza w komórkach hematopoetycznych i sugeruje, że zmiany w TIF1. ekspresja może być biomarkerem odpowiedzi na czynniki demetylujące w CMML. Wprowadzenie TIF1. (znany również jako TRIM33) jest wszechobecnym białkiem jądrowym należącym do transkrypcyjnej rodziny czynników (1). Czterech członków rodziny TIF1 (a do.) Zostało zidentyfikowanych u ssaków, a ortologi są obecne w organizmach takich jak Drosophila (1. 6). TIF1. (znany również jako TRIM24) oddziałuje z receptorami jądrowymi i moduluje ich aktywność transkrypcyjną dodatnio lub ujemnie w sposób zależny od liganda (5, 7). U myszy, TIF1. działa jako specyficzny dla wątroby supresor guza, którego delecja ujawnia szkodliwy wpływ receptora kwasu retinowego. nieprawidłową aktywację do homeostazy wątroby (8). TIF1 (3, składnik kompleksu deacetylazy histonowej N-CoR1 / HDAC3 (9), działa jako korektor dla dużej rodziny czynników związanych z transkrybowaniem palca cynkowego (3, 10) związanych z Krüppel (KRAB) i jest wymagany do implantacja embriogenezy i indukcja mezodermy (11). TIF1. jest zaangażowany w wyciszanie genów za pośrednictwem heterochromatyny (4). Ludzki i mysi TIF1G jest blisko spokrewniony z bimberiną danio pręgowanego (mon), genem, którego mutacje zakłócają embrionalną i dorosłą hematopoezę z ostrą aplazją czerwonych krwinek (12). Ukierunkowana delecja Tif1g jest zarodkowo letalna u myszy (13, 14). W komórkach danio pręgowanego i ludzkich komórkach CD34 + TIF1. funkcjonalnie łączy dodatnie czynniki wydłużające, takie jak p-TEFb i FACT z specyficznymi dla krwi kompleksami transkrypcyjnymi (np. kompleks SCL / TAL1) w celu regulowania wydłużania genów poprzez hamowanie wstrzymywania polimerazy II RNA (RNA Pol II) (15). TIF1. wpływa również na odpowiedź hematopoetycznych ludzkich komórek progenitorowych na cytokiny TGF-a. nadrodzina poprzez różne mechanizmy (14, 16. 18). W celu dalszego zbadania roli TIF1. w hematopoezie zbadano wpływ ukierunkowanej delecji Tif1g na tkankę krwiotwórczą u myszy. Delecja TIF1g wpływa na przejście od bardzo prymitywnych komórek progenitorowych (tj. Populację LT-HSC) do wspólnych komórek progenitorowych szpikowych i prowadzi do selektywnej ekspansji progenitorów granulocytogennych. Ten efekt koreluje z hamowaniem odpowiedzi hematopoetycznych komórek progenitorowych na TGF-a. i prowokuje zależne od wieku pojawienie się fenotypu autonomicznego wobec komórki, który podsumowuje ważne cechy ludzkiej przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML). Co ciekawe, obserwuje się obniżenie ekspresji genu TIF1G w komórkach krwiotwórczych około 35% pacjentów z CMML. Podczas gdy nie zidentyfikowano mutacji inaktywujących, niski poziom TIF1. ekspresja w komórkach CMML była związana z hipermetylacją promotora genu i ekspresją TIF1. został przywrócony po potraktowaniu decytabiną demetylującym, co sugeruje, że zmiany w TIF1. ekspresja może być biomarkerem odpowiedzi CMML na czynniki demetylujące. Razem, wyniki wskazują, że TIF1. jest kluczowym regulatorem losu HSC, który zachowuje się jak gen supresorowy guza. Wyniki Delecja TIF1g wpływa na populacje progenitorowe krwi u myszy. Aby uzyskać dalsze informacje na temat wkładu TIF1. do hematopoezy dorosłych, a w szczególności HSC, wygenerowaliśmy myszy wybiórczo deficytne dla Tif1. przez hodowlę transformowanych myszy Tif1g (Tif1gfl / fl) (19) ze zwierzętami transgenicznymi cFES-Cre (odnośnik 20 i Suplementowa Figura 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI45213DS1). W miotach z krzyżówek pomiędzy myszami Tif1gfl / fl i zwierzętami transgenicznymi cFES-Cre, myszy cFES-Cre, Tif1gfl / fl (Tif1g (3 /.) Odpowiadają krwiożerczym myszom z nokautem ograniczającym tkankę, podczas gdy myszy Tif1g fl / fl reprezentują kontrole (suplementy Rysunek 1A)
[przypisy: badanie elektrofizjologiczne serca, kalendarzyk miesiączkowy ob, peeling kawitacyjny przeciwwskazania ]
[podobne: outlet szczecin godziny otwarcia, psychoterapia na czym polega, polskie towarzystwo ginekologiczne ]