Skip to content

Transkrypcyjny czynnik pośredniczący 1 jest supresorem guza u myszy i u ludzi przewlekłej białaczki mielomonocytowej ad

1 miesiąc ago

308 words

Chociaż myszy Tif1g-null niezmiennie zmarły w okresie okołoporodowym (13, 14), Tif1g. /. myszy osiągnęły dorosłość i były płodne. Zgodnie z oczekiwaniami, delecję alleli flojonowanych Tif1g obserwowano w narządach i komórkach krwiotwórczych, w tym w długotrwałych HSC (LT-HSC) (Suplementowa Figura 1, B i C, i odn. 20), i była związana z niskim wyrażeniem Tif1g na poziomie zarówno RNA, jak i białka w narządach krwiotwórczych (dodatkowa Figura 1, D i E). Myszy w wieku poniżej 6 miesięcy nie wykazywały żadnych makroskopowych i obwodowych nieprawidłowości (dane nie przedstawione). Niemniej jednak udział progenitorów granulocytów / monocytów (GMP, LinSca-1Ac-Kit + CD34 + CD16 / 32 +) był zwiększony (~ 400%) kosztem wspólnych przodków szpikowych (CMP, Lin. Sca- (c-Kit + CD34 + CD16 / 32 ~, ~ 50%) i progenitory erytroidalne megakariocytów (MEPs, LinSca-1Ac-Kit + CD34aCD16 / 32 ~, ~ 60%) (Figura 1) . Zaobserwowano również znaczny wzrost frakcji Lin. Sca-1 + c-Kit + (LSK) (Figura 2, A i B), w tym wzrost odsetka krótkoterminowych komórek progenitorowych HSC / multipotencjalnych (HSC-ST / MPPs) LSK CD34 +) (fig. 2, C i D) i zmniejszenie udziału prymitywnego LSK (długotrwałe odtwarzanie HSC [LT-HSCs]) zidentyfikowanego na kodzie. SLAM. (sygnalizująca cząsteczka aktywująca limfocyty: CD150 + CD48a) (odnośnik 21 i Figura 2, E i F). Te dane pokazują, że TIF1. jest kluczowym regulatorem losu HSC. Figura 1. Delecja TIF1g wpływa na populacje progenitorowe krwiotwórczej u myszy młodszych niż 6 miesięcy. (A) Reprezentatywne profile barwienia FACS populacji komórek progenitorowych, w tym CMP (dolny prawy panel), MEP (dolny lewy panel) i GMP (prawy górny panel), z odpowiedniej kontroli (Ctrl) lub Tif1g. /. (. /.) myszy. Obliczanie liczb i odsetków każdej populacji opierało się na liczbie żywych komórek. Zmniejszyła się liczba CMP i posłów do PE, a liczba GMP wzrosła. Analiza kontroli i Tif1g. /. myszy wykazały spadek CMP (B), wzrost GMP (C) i spadek MEP (D) w Tif1g. /. myszy. * P <0,05, ** P <0,01. Figura 2. Delecja TIF1g wpływa na HSC u myszy młodszych niż 6 miesięcy. (A i B) Analiza komórek LSK z reprezentatywnej kontroli i zdrowego Tif1g. /. myszy wykazały wzrost populacji LSK w Tif1g. /. myszy. (C i D) Analiza ST-HSC / MPP z reprezentatywnej kontroli i Tif1g. /. myszy wykazywały wzrost ST-HSC / MPP w Tif1g. /. myszy. (E i F) Analiza HS-HSC z reprezentatywnej kontroli i Tif1g. /. myszy wykazały spadek populacji LT-HSC w Tif1g. /. myszy. ** P <0,01, *** P <0,001. Tif1g. /. u myszy rozwinęła się podobna do CMML choroba mieloproliferacyjna o cechach monocytowych. Myszy starsze niż 6 miesięcy rozwinęły postępującą hiperleukocytozę (danych nie pokazano). Chociaż liczba posłów do PE zmniejszyła się, nie było oczywistych objawów niedokrwistości przed lub po wystąpieniu choroby (dodatkowa Figura 2A). Liczba progenitorów erytrocytów Ter119 + CD71 + była nieznacznie zmniejszona w szpiku kostnym, podczas gdy jest ona zwiększona w śledzionie (Suplementowa Figura 2B). W analizie morfologicznej krwi obwodowej zidentyfikowano ciała i stany Howell-Jolly u myszy w wieku powyżej 6 miesięcy (dodatkowa postać 2C). Obserwowana progresywna hiperleukocytoza była spowodowana nagromadzeniem monocytów (Figura 3A), co zostało potwierdzone przez analizę FACS (komórki GrlloMacl +) (Figura 3B). Badanie szpiku kostnego wykazało nagromadzenie monocytów (Figura 3, C i D), które również obserwowano w śledzionie i wątrobie (Figura 3, D. H), prowadząc do ciężkiej hepatosplenomegalii (Suplementowa Figura 3A). Organizacja śledziony uległa zniszczeniu (Figura 3E) przez dojrzałe wysoce proliferujące komórki Mac1 + (Figura 3, F i G), które zaatakowały czerwoną miazgę (dodatkowa Figura 3B). Niedojrzałe komórki krwiotwórcze, w tym komórki erytroblastów, obserwowano w śledzionie (nie pokazano), a wątroba była również infiltrowana przez komórki wysoce proliferujące (Figura 3H). Kinetyka odzysku hematopoetycznego po subletalnym naświetlaniu kontroli lub Tif1g. /. myszy nie ujawniły kolejnej specyficzności linii delecji Tif1g, tj. myszy te odzyskiwały normalnie i akumulowały monocyty we krwi i śledzionie, gdy postępują w wieku (dane nie pokazane). Rysunek 3Tif1g. /. myszy starsze niż 6 miesięcy rozwijają chorobę mieloproliferacyjną podobną do CMML z cechami monocytów. (A) Liczba obwodowych monocytów w kontroli i Tif1g. /. myszy. Wyniki przedstawiono jako średnie. SD (n = 9. 23 myszy). (B) Analiza FACS komórek krwi obwodowej wykazała wzrost populacji monocytów (Gr1loMac1 +) w Tif1g. /. myszy [patrz też: peeling kawitacyjny przeciwwskazania, leki na wątrobę bez recepty, badania elektrofizjologiczne ] [przypisy: nakładanie żelu na paznokcie, ciasta bezglutenowe przepisy, peeling kawitacyjny przeciwwskazania ]