Skip to content

Transkrypcyjny czynnik pośredniczący 1 jest supresorem guza u myszy i u ludzi przewlekłej białaczki mielomonocytowej ad 5

2 miesiące ago

689 words

Metylacja cytozyny w sekwencji promotora TIF1G zidentyfikowana w monocytach tych pacjentów przed leczeniem decytabiną nie była już wykrywana po 7 cyklach decytabiny, co korelowało z resekcją mRNA dla Tif1g (Figura 7B). Ryc. 7 TIF1G jest wrażliwy na decytabinę w CMML. (A) ekspresja TIF1G (RQ-PCR) z monocytów (CD14 +) dwóch pacjentów CMML (1 i 2) po 3 dniach hodowli w nieobecności lub przy obecności decytabiny (dec). Dane są średnie. SD wartości z eksperymentów przeprowadzonych w trzech powtórzeniach. (B) Ekspresja TIF1G (RQ-PCR) z monocytów jednego pacjenta CMML przed i podczas leczenia decytabiną. Dane są średnie. SD wartości z eksperymentów przeprowadzonych w trzech powtórzeniach. (C) Analiza immunoblotów dla TIF1. w ludzkich monocytach od tego samego pacjenta po 5 cyklach decytabiny. Równoważny ładunek ścieżek kontrolowano przez barwienie przeciwciałem anty-HSC70. (D) Sekwencjonowanie zmodyfikowanej wodorosiarczynem sekwencji promotora TIF1G z monocytów dwóch pacjentów przed i po 7 cyklach decytabiny (CMML to ten sam pacjent co w B). Dyskusja Pokazujemy, że ukierunkowana delecja genu TIF1G tkanki krwiotwórczej, która koduje ligazę ubikwityny E3, która jest także rdzennym regulatorem transkrypcji i wydłużania, rozregulowuje przedział HSC i prowadzi starzejące się myszy do choroby mieloproliferacyjnej o cechach mielodysplastycznych. Jego epigenetycznie regulowana regulacja w dół w komórkach białaczkowych podgrupy pacjentów z CMML również sugeruje funkcję supresora guza w ludzkiej hematopoezie. Rekombinacja za pośrednictwem cFES-Cref allelu floxed z grupy A glikanu fosfatydyloinozytolu A (Piga) indukowała delecję Piga u dorosłych HSC i wszystkich linii komórek krwi (20), co skłoniło nas do zbadania roli TIF1. w hematopoezie dorosłych przez krzyżowanie cFES-Cre z myszami Tif1gfl / fl (19). Mutacje w genie monoklonalnym danio pręgowanego (tif1g) powodują zaburzenie zarówno prymitywnej, embrionalnej, jak i ostatecznej hematopoezy dorosłych, powodując ciężką utratę komórek erytroidalnych (12). W komórkach CD34 + danio pręgowanego i ludzkiego trzonu / progenitora, TIF1. funkcjonalnie łączy dodatnie czynniki wydłużenia z specyficznymi dla krwi kompleksami transkrypcyjnymi w celu regulowania zaangażowania erytroidalnego (15). Tutaj pokazujemy, że celowa dezaktywacja Tif1g w komórkach macierzystych nie wpływa na liczbę erytrocytów krwi obwodowej. Rozbieżność z poprzednimi modelami może być związana z mechanizmami kompensacyjnymi działającymi w modelu myszy, tj. Zmniejszenie erytroblastów szpiku kostnego jest kompensowane przez erytropoezę śledzionową, przez funkcję TIF1. u prążkowanej prymitywnej erytropoezy danio pręgowanej lub wymaganie TIF1. do angiotensji erytrocytów ludzkich komórek CD34 +, przy jednoczesnym wyeliminowaniu erytropoezji dorosłych ssaków in vivo. W oparciu o ekspresję c-myb sugerowano, że mutanty mon mają normalny rozwój mieloidalny (12). Pokazujemy tutaj, że inaktywacja Tif1g w mysich komórkach macierzystych rozszerzyła populację LSK, w której liczba LT-HSC uległa zmniejszeniu, podczas gdy liczba ST-HSC / MPP dramatycznie wzrosła. Tif1. defekt promuje także ekspansję przedziału GMP kosztem CMP i posłów do PE. W starszym wieku (> 6 miesięcy), wszystkie myszy z niedoborem Tif1g wykazują nagromadzenie monocytów we krwi obwodowej, szpiku kostnym, wątrobie i śledzionie, co sugeruje, że starzenie się sprzyja rozregulowaniu mielopoezy. Ten fenotyp rekapituluje ludzki CMML obserwowany u pacjentów w wieku powyżej 50 lat (średni wiek, 70 lat) i wiąże cechy proliferacyjne i dysplastyczne (27). Eksperymenty transplantacyjne wykazują, że komórki krwiotwórcze są zdolne do propagowania fenotypu podobnego do CMML pozbawionego Tif1g u myszy biorcy, co wskazuje na proces autonomiczny dla komórki. Ponadto, podobnie jak myszy, u których Junb został usunięty (28), i w przeciwieństwie do niedoborów w Rarg (27) i Rb (29, 30), Tif1g. /. myszy otrzymujące kontrolne przeszczepy szpiku kostnego nie rozwinęły fenotypu. TIF1. został zidentyfikowany jako modulator TGF-. szlak sygnalizacji (22). Cytokiny TGF-. rodziny wiążą błony heterodimeryczne kinazy serynowo / treoninowe, które z kolei fosforylują wewnątrzkomórkowe mediatory znane jako Smads (31). Fosforylowane Smad2 i Smad3 gromadzą się w jądrze i wiążą Smad4 w celu regulacji transkrypcji genu docelowego. W komórkach hematopoetycznych, mezenchymalnych i nabłonkowych wystawionych na działanie TGF-a, TIF1. może selektywnie wiązać fosforylowany Smad2 / 3 w konkurencji z Smad4 (17). TIF1. może również antagonizować Smad4 poprzez jego właściwości ligazy ubikwityny (16). Tutaj pokazujemy, że zmniejszona ekspresja TIF1. upośledza odpowiedź HSC na TGF-. (32. 34)
[patrz też: ciasta bezglutenowe przepisy, badanie elektrofizjologiczne, przeciwwskazania do mikrodermabrazji ]
[więcej w: badanie elektrofizjologiczne, crt d, crt kardiologia ]