Skip to content

Tlx działa jako przełącznik proangiogenny, regulując pozakomórkowy skład matryc fibronektyny w astrocytach siatkówki

2 miesiące ago

700 words

W odpowiedzi na niedotlenienie, indukowalne przez hipoksję czynniki działają jako główne wyzwalacze proangiogenne przez regulację poziomów transkrypcji docelowych genów, w tym VEGF. Jednak niewiele wiadomo na temat konkretnych czynników, które kontrolują inne składniki procesu angiogenezy, w szczególności tworzenie macierzowych rusztowań, które promują adhezję i migrację komórek śródbłonka. Pokazujemy, że w siatkówce myszy po urodzeniu sierocą bezogonową receptora jądrowego (Tlx) silnie ulega ekspresji w proangiogennych astrocytach, które wydzielają VEGF i fibronektynę. Ekspresja Tlx przez astrocyty siatkówki jest kontrolowana przez stężenie tlenu i gwałtownie zmniejszana w kontakcie z naczyniami krwionośnymi. U myszy pozbawionych znaczenia dla Tlx, astrocyty siatkówki podtrzymują ekspresję VEGF; jednak pozakomórkowe złożenie matryc fibronektyny przez astrocyty jest poważnie upośledzone, co prowadzi do wadliwego tworzenia rusztowania i całkowitego niepowodzenia prawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych siatkówki. Ta praca identyfikuje Tlx jako istotny składnik sieci molekularnej zaangażowanej w indangiogenny przełącznik indukowany niedotlenieniem w astrocytach siatkówki. Wprowadzenie Podczas rozwoju neogenezy tkankowej, zwiększona aktywność metaboliczna powoduje brak równowagi między podażą krwi a zapotrzebowaniem na tlen w mikrośrodowisku, co prowadzi do fizjologicznego niedotlenienia, a następnie aktywacji specyficznych populacji komórek w każdej tkance lub narządzie w celu wywołania tworzenia funkcjonalnych naczyń krwionośnych. Po wystarczającym dopływie krwi do zapotrzebowania na tlen czynności proangiogenne zostają wyłączone, a naczynia krwionośne pozostają spokojne, chyba że angiogeneza zostanie wznowiona w stanach patologicznych, takich jak rak lub retinopatia cukrzycowa (1-3). Zatem zakres angiogenezy jest regulowany przez włączanie lub wyłączanie proangiogennych aktywności w odpowiedzi na mikrośrodowiskowe stężenie tlenu. Podczas gdy mechanizmy molekularne kontrolujące procesy angiogenezy są bardzo niejednorodne, w zależności od otaczających typów komórek (4), czynniki indukowalne przez hipoksję (HIF) w wielu przypadkach działają jako pierwotne przełączniki molekularne do stanu proangiogennego (5, 6). W warunkach hipoksji aktywowane HIF transkrypcyjnie zwiększają poziom ekspresji szeregu genów proangiogennych, w tym VEGF (7. 9). Następnie kiełki naczyniowe atakują tkanki docelowe, wykorzystując rusztowania złożone z zewnątrzkomórkowych cząsteczek, które promują adhezję, migrację i przeżycie śródbłonka (10, 11). Fibronektyna, która oddziałuje z integryną śródbłonka a5 (3, jest niezbędnym proangiogennym składnikiem macierzy, tak jak genetyczne lub farmakologiczne hamowanie interakcji fibronektyny-integryny a | 3 (x przerywa angiogenezę zarówno w stanach rozwojowych, jak i patologicznych (12-15). Do chwili obecnej mechanizmy molekularne kontrolujące tworzenie proangiogennych rusztowań w warunkach niedotlenienia pozostają słabo poznane. W siatkówce myszy ustalono, że astrocyty działają jako główny typ komórek proangiogennych wymaganych do ustalenia układu naczyniowego siatkówki. Przed poporodowym rozwojem naczyń krwionośnych siatkówki, neurony siatkówki indukują napływ astrocytów poprzez cząsteczki sygnałowe, takie jak PDGF-A. Następnie, astrocyty siatkówki wydzielają VEGF i fibronektynę, tym samym prowadząc angiogenezę siatkówki w sieci astrocytów (16. 22). Po zakończeniu tworzenia naczyń krwionośnych, astrocyty tracą swoje proangiogenne właściwości, ale nadal odgrywają rolę w homeostazie naczyniowej poprzez promowanie tworzenia się i utrzymywania bariery krew-siatkówka (23-25). Tak więc, astrocyty siatkówki służą jako unikalny i prosty model do badania mechanizmów molekularnych kontrolujących różne procesy proangiogenne, w tym tworzenie macierzowych rusztowań. Co ciekawe, poza tym, że jest ważnym bodźcem, który wyzwala angiogenezę, niedotlenienie moduluje kilka aspektów zachowania się astrocytów, takich jak aktywność mitotyczna (22). Jednakże, z wyjątkiem możliwego zaangażowania HIF, niewiele wiadomo na temat wewnętrznych mechanizmów molekularnych komórek regulujących zachowanie astrocytów w odpowiedzi na zmiany stężenia tlenu w tkankach. Sierociński receptor jądrowy homologiczny bezogonowej myszy Drosophila (Tlx, znany również jako Nr2e1) jest czynnikiem transkrypcyjnym, który reguluje kilka genów wyrażanych w astrocytach, takich jak białko kwaśne włókniste glejowe (GFAP) (26, 27). W mózgu dorosłego Tlx ulega ekspresji w neuronalnych komórkach macierzystych i bezpośrednio represjonuje transkrypcję GFAP, co skutkuje utrzymaniem pluripotencji poprzez zapobieganie zaangażowaniu w linie astrocytów (27). W rozwijającej się siatkówce kilka typów komórek, w tym komórki progenitorowe siatkówki, astrocyty i glejm Müllera, wyrażają Tlx w ograniczony i ograniczony czasowo sposób, oraz siatkówki myszy z mutacją Tlx wykazują dezorganizację sieci astrocytów i wadliwe tworzenie naczyń krwionośnych (26, 28). , 29)
[podobne: ciasta bezglutenowe przepisy, crt d, wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy ]
[przypisy: crt p, kalendarzyk miesiączkowy ob, przeciwwskazania do mikrodermabrazji ]