Skip to content

Tlx działa jako przełącznik proangiogenny, regulując pozakomórkowy skład matryc fibronektyny w astrocytach siatkówki ad 7

2 miesiące ago

57 words

Wraz ze zmniejszoną aktywnością mitotyczną Tlx. /. astrocyty, ekspresja Tlx może częściowo wyjaśniać wewnętrzne mechanizmy komórkowe leżące u podstaw ostatnio odnotowanej obserwacji, że tlen reguluje aktywność mitotyczną w astrocytach siatkówki (22). Podczas gdy sekwencje konsensusowe dla elementów reagujących na niedotlenienie znajdują się w 5. region flankujący genu Tlx (przy ~ 1277 bp i <2500 bp w stosunku do miejsca startu transkrypcji), nie można było wykryć podwyższonych aktywności promotora w tym regionie przy użyciu testów reporterowych i linii komórkowych pochodzących z astrocytów hodowanych w warunkach niedotlenienia (móżdżkowy móżdżkowy astrocyt C8-D1A, RCR-1, astrocyt mózgu szczura, i ludzki glejak U251, A. Uemura, niepublikowane obserwacje). Chociaż nadal możliwe jest, że transkrypcja Tlx jest kontrolowana bezpośrednio przez HIF w natywnych astrocytach siatkówki, możliwe jest również, że zmiany w stężeniu tlenu regulują ekspresję Tlx przez mechanizm alternatywny (5). Powiązanym ważnym pytaniem jest, czy stężenie tlenu reguluje ekspresję Tlx w innych typach komórek wyrażających Tlx. Zaobserwowaliśmy, że neurony siatkówki nadal eksprymują mRNA Tlx, nawet w warunkach hiperoksycznych (A. Uemura, niepublikowane obserwacje). Dlatego wydaje się prawdopodobne, że stężenie tlenu wpływa na poziomy transkrypcyjne Tlx tylko w określonych typach komórek i / lub w ograniczonym zestawie warunków. Rola Tlx w tworzeniu proangiogennego rusztowania przez astrocyty siatkówki. W procesach związanych z angiogenezą zidentyfikowano wiele cząsteczek sygnałowych modulujących zachowanie śródbłonka (45, 46), ale niewiele wiadomo o mechanizmach molekularnych kontrolujących inne procesy angiogenezy, zwłaszcza leżące u podstaw tworzenia proangiogennych rusztowań matrycowych. Zmiany naczyniowe siatkówki wywołane blokowaniem funkcji integryny av potwierdzają znaczenie adhezji śródbłonka do rusztowań matrycowych dla rozwoju układu naczyniowego siatkówki. Poza zapewnieniem fizycznych rusztowań do adhezji i migracji śródbłonka, macierze pozakomórkowe pobudzają przeżycie śródbłonka poprzez aktywację szlaków przekazywania sygnału za pośrednictwem integryny (47. 50) i ustalają gradient stężenia izoform VEGF wiążących matrycę (VEGF164 i VEGF188 u myszy), który kieruje kierunek kiełkowania angiogenezy (19, 32). Doniesiono, że niedotlenienie kontroluje kilka genów zaangażowanych w degradację macierzy, takich jak metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (5). Jednak środki, dzięki którym niedotlenienie sprzyjało zgromadzeniu proangiogennych matryc fibronektyny, pozostały nieuchwytne. W niniejszym badaniu wykazano, że Tlx działa jako główny regulator prawidłowego składania matryc fibronektyny przez proangiogenne astrocyty w rozwijającej się siatkówce. Ogólne zmniejszenie liczby astrocytów wykazujących ekspresję fibronektyny w Tlx. /. siatkówki wskazują, że Tlx promuje transkrypcję fibronektyny. Co więcej, retencja cytoplazmatyczna białka fibronektyny przez Tlx P / l. astrocyty wskazują, że Tlx jest również krytycznie zaangażowany w zewnątrzkomórkowy transport fibronektyny. To, że to bogate w fibronektynę rusztowanie jest niezbędne dla prawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych siatkówki, jest silnie wspierane przez obserwacje wykonane w Tlx. /. myszy. W tym przypadku prawidłowy rozwój naczyń siatkówki zawodzi całkowicie, pomimo ciągłej ekspresji VEGF. U tych myszy naczynia ektopowe wyrastają z zachowanych naczyń krwionośnych i rosną w kierunku powierzchni siatkówki. Jednak po dotarciu do powierzchni siatkówki te nowe naczynia nie wyrównują się wzdłuż istniejącej sieci astrocytów, w przeciwieństwie do wzoru obserwowanego podczas prawidłowego rozwoju naczyń krwionośnych siatkówki. Niedostatki osadzania się matryc fibronektyny mogą również wpływać na proliferację, adhezję i migrację samych astrocytów i częściowo uwzględniać dezorganizację architektury sieci astrocytów w Tlx. /. Siatkówka oka. Należy jednak podkreślić, że niedotlenienie nie jest jedynym czynnikiem regulującym składanie matryc fibronektyny. Faktycznie, fibronektyna uczestniczy w wielu procesach od wczesnych etapów embriogenezy i jest wiele sytuacji, w których na zespół fibronektyny nie powinno wpływać fluktuacje napięcia tlenu. Na przykład, śródbłonkowa ekspresja fibronektyny w naczyniach siatkówki może nie być utrzymywana przez niedotlenienie. W związku z tym kontrola odkładania fibronektyny przez Tlx może być mechanizmem łączenia hipoksji i tworzenia rusztowania, szczególnie w astrocytach siatkówki. Proangiogeniczne komórki w innych tkankach, które kierują kiełkowanie śródbłonka w warunkach niedotlenienia, mogą mieć swoiste wewnętrzne mechanizmy komórkowe do montażu fibronektyny. Dlatego spodziewamy się, że odpowiednie cząsteczki o podobnych funkcjach zostaną zidentyfikowane w każdej tkance lub narządzie, co będzie potencjalnie korzystne dla postępu technologii manipulowania angiogenezą. Podsumowując, przedstawiamy model sieci molekularnej, który reguluje angiogenny stan astrocytów siatkówki podczas rozwoju pourodzeniowego (Ryc. 7)
[hasła pokrewne: kalendarzyk miesiączkowy ob, crt kardiologia, ciasta bezglutenowe przepisy ]
[patrz też: crt kardiologia, badanie elektrofizjologiczne serca, kardiolog blog ]