Skip to content

Stosowanie 3 ligandów TLR jako łączonego adiuwanta indukuje jakościowe zmiany w odpowiedziach komórek T potrzebne do ochrony antywirusowej u myszy

1 miesiąc ago

710 words

Ligandy TLR są obiecującymi kandydatami do opracowania nowych adiuwantów szczepionkowych, które mogą wywoływać ochronną odporność przeciwko nowym chorobom zakaźnym. Adiuwanty były najczęściej stosowane w celu zwiększenia ilości odpowiedzi immunologicznej. Jednak jakość odpowiedzi komórek T może być ważniejsza niż jej ilość. Stymulowanie pewnych par receptorów TLR indukuje odpowiedź synergistyczną pod względem aktywowania komórek dendrytycznych i wywoływania / wzmacniania odpowiedzi komórek T przez ekspansję klonalną, co zwiększa liczbę komórek T odpowiadających. Stwierdzono, że wykorzystanie ligandów dla 3 TLR (TLR2 / 6, TLR3 i TLR9) znacznie zwiększyło ochronną skuteczność szczepienia peptydem otoczki HIV u myszy w porównaniu z użyciem ligandów tylko dla dowolnych 2 z tych TLR; nieoczekiwanie, zwiększoną ochronę indukowano bez wyraźnego wzrostu liczby komórek T specyficznych wobec peptydu. Przeciwnie, połączenie tych 3 ligandów TLR zwiększyło jakość odpowiedzi komórek T głównie przez wzmocnienie ich awidności funkcjonalnej dla antygenu, co było konieczne do usunięcia wirusa. Potrójna kombinacja zwiększała wytwarzanie IL-15 DC wraz z jego receptorem, IL-15Ra, co przyczyniło się do wysokiej zachłanności i zmniejszonej ekspresji zaprogramowanego. Liganda i indukcji Treg. Dlatego też, selektywne kombinacje ligandów TLR mogą zwiększać skuteczność ochronną przez zwiększenie jakości, a nie ilości odpowiedzi komórek T. Wprowadzenie Pojawiło się coraz większe zagrożenie globalne przez niedawne pojawienie się wielu wirusowych chorób zakaźnych, w tym HIV / AIDS, ptasiej grypy, SARS, Eboli i wirusa Zachodniego Nilu. Szczepienia stanowią skuteczny sposób zapewnienia ochrony i kontroli takich chorób. Wykazano, że żywe mikroorganizmy zawierające ochronne antygeny wytwarzają wysoką skuteczność szczepionki, ale w międzyczasie stosowane organizmy mogą być szkodliwe dla gospodarza, ponieważ większość z nich była pierwotnie patogenna. Ponieważ składniki mikrobiologiczne pobudzają reakcje szczepionki, użycie mniejszej z nich, które może generować niemal równoważną skuteczność, byłoby bardziej korzystne i mniej ryzykowne w aktywacji układu immunologicznego. Gospodarz rozpoznaje mikroorganizmy poprzez swoje receptory rozpoznające wzorce poprzez specyficzną interakcję z wysoce konserwatywnymi składowymi składnikami mikrobiologicznymi. Receptory TLR są ważną grupą tych receptorów, szeroko eksprymowanych przez różne komórki odpornościowe i zdolnych do wywoływania odpowiedzi immunologicznych poprzez wykrywanie różnych typów inwazji drobnoustrojów (1, 2). DC są jednymi z głównych czujników w rozpoznawaniu patogenu za pośrednictwem TLR oraz indukcji i kontroli adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych przeciwko infekcji drobnoustrojowej (3. 5). Opracowanie skutecznych adiuwantów dla szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym polega w dużym stopniu na lepszym zrozumieniu mechanizmów, dzięki którym DC mogą pobudzać pożądaną odpowiedź immunologiczną przeciwko inwazji drobnoustrojów (6, 7). Podczas naturalnych zakażeń ligandy TLR pochodzenia drobnoustrojowego często nie występują pojedynczo. Niektóre z nich można uznać za kombinatoryczny atak i wywołać bardziej energiczne reakcje gospodarza, co zapobiega ustaleniu znacznej infekcji. Przykładowo, bakterie mogą zawierać ligandy dla TLR2 (lipoproteina aktywująca makrofagi 2 [MALP2] lub kwas lipotejchojowy), TLR4 (LPS), TLR5 (flagelina) i TLR9 (niemetylowany oparty na motywach CpG motyw oligodeoksynukleotyd lub CpG ODN). My i inni wykazaliśmy, że niektóre receptory TLR mogą synergistycznie ze sobą wzmacniać odpowiedzi immunologiczne za pośrednictwem limfocytów T poprzez synergiczną aktywację DC, gdy ich ligandy są wykrywane w parach przez DC (5, 8. 10). Jednak infekcja zwykle nie obejmuje zaledwie 2 TLR-ów. Intrygujące jest zbadanie, w jaki sposób odpowiedzi immunologiczne są indukowane przez więcej niż 2 ligandy TLR i czy istnieją mechanistyczne różnice między podwójnym. i potrójne kombinacje ligandów TLR w aktywacji immunologicznej. Wcześniej stwierdziliśmy, że podwójna kombinacja MALP2 + poli (I: C) lub CpG + poli (I: C) [gdzie poli (I: C) wskazuje polioksynyny kwas policytidylowy] działała synergistycznie w aktywacji DC i późniejszych wzrostach liczby aktywowanych T komórki (5). Tutaj pokazujemy, że w porównaniu z kombinacjami podwójnych TLR, immunizacja szczepionką peptydową HIV z kombinacją wszystkich 3 ligandów, MALP2 + poli (I: C) + CpG, indukowała znacznie bardziej skuteczne odpowiedzi przeciwko prowokacji wirusowej. W przeciwieństwie do podwójnej kombinacji, która indukowała IL-12, ale wytwarzała niewielką IL-15 i głównie zwiększała liczbę odpowiadających komórek T, kombinacja potrójnego TLR zwiększała transplantację IL-15 i indukowane czynniki immunologiczne sprzyjając poprawie funkcjonalności komórek T i awidności, tj. jakość
[podobne: jak radzić sobie ze stresem w szkole, maseczka z siemienia lnianego na włosy, crt p ]
[podobne: peeling kawitacyjny przeciwwskazania, leki na wątrobę bez recepty, wiarygodny test internetu ]