Skip to content

Stosowanie 3 ligandów TLR jako łączonego adiuwanta indukuje jakościowe zmiany w odpowiedziach komórek T potrzebne do ochrony antywirusowej u myszy ad 6

2 miesiące ago

773 words

Niniejsze badanie opisuje, co uważamy za nowe mechanizmy aktywacji komórek T, dzięki którym jakość odpowiedzi immunologicznej jest zwiększona dzięki połączeniu 3 różnych TLR, ligandów MALP2 + poly (I: C) + CpG, w przeciwieństwie do podwójnych kombinacji, które zwiększają ilość, ale nie jakość. Potrójna kombinacja indukowała wyższe. Funkcjonalne komórki CD8 + z awidnością przeciwko antygenom, jak również wyższą produkcję IL-15. IL-15 indukuje limfocyty T o wysokiej zachłanności podczas fazy zapładniania (16). W obecnym badaniu wyraźnie zwiększoną ekspresję IL-15 przez DC wykryto w drenujących LN w 2 dni po immunizacji ligandami potrójnie TLR, co sugeruje, że IL-15 może być natychmiast indukowana przez ligandy triple-TLR w drenujących LNs do zalewania komórek T pamięci. Wcześniejsza praca wykazała, że IL-15 jest ważna dla indukowania odpowiedzi komórek T o wysokiej funkcji awidności (16, 30). Udowodniono również, że szczepienie IL-15 wzmacnia odporność na infekcje komórek T CD8 + T (31, 32). My i inni wcześniej wykazaliśmy, że CTL o wysokiej funkcjonalnej awidności skuteczniej oczyszczają infekcję wirusową in vivo (14, 15, 33). Odkryliśmy dwa uzupełniające się mechanizmy: po pierwsze, komórki T o wysokiej zachłanności mogą zabijać komórki wcześniej po zakażeniu, gdy eksprymują mniej białka wirusowego, ale także powodują mniej potomstwa wirusa, więc zabijanie na tym wczesnym etapie jest bardziej skuteczne w przerwanie infekcji wirusem; po drugie, komórki T o wysokiej zachłanności zabijają komórki docelowe szybciej (15). Zatem indukcja IL-15 może prowadzić do polepszenia jakości CTL i tym samym uwzględnić skuteczne szczepienia tymi ligandami potrójnego TLR, zwiększając ochronną odporność przeciwko prowokacji wirusami, w przeciwieństwie do podwójnych kombinacji indukujących mniej IL-15 i tylko ograniczone efekty ochronne. Ponadto stwierdzono, że obecność IL-15 podczas fazy wstępnej ułatwia odpowiedź komórek T pamięci (18, 31, 34, 35). Może to stanowić wytłumaczenie dla ochrony obserwowanej co najmniej 3 miesiące po immunizacji. Podczas gdy TLR2 i TLR9 wykorzystują MyD88 do transdukcji sygnału, TLR2 (jak również TLR4), ale nie TLR9, również sygnalizuje poprzez TIRAP (36, 37). Wykazano, że TIRAP jest tak samo istotny jak MyD88 dla aktywacji genu IL-15 poprzez stymulację TLR2 (38). Tutaj pokazujemy, że przy braku TIRAP indukowana przez TLR powierzchnia IL-15 na DC została zniesiona, podczas gdy IL-15R. ekspresja nie uległa zmianie. Kilka linii dowodów sugerowało, że TIRAP różni się od MyD88 transdukcją sygnału. TIRAP pośredniczy w translokacji jądrowej NF-kB niezależnie od MyD88 w odpowiedzi na TLR2 i TLR4 (36, 39). TIRAP ma związany z receptorem TNF receptor. Wiązanie czynnika 6. (Wiązanie TRAF6), którego brakuje w MyD88, który może rekrutować TRAF6 bezpośrednio do dalszego przekazywania sygnału (39). Fosforylacja TIRAP przez kinazę tyrozynową Brutona jest ważnym mechanizmem w sygnalizacji TLR2 (i TLR4) (40). TIRAP także oddziałuje i jest cięty przez kaspazę-1 dla aktywacji NF-kB (41). Ponieważ TIRAP nie uczestniczy w sygnalizacji TLR9, zależny od MyD88 szlak sygnalizacji TLR9 może koordynować z niezależnym od MyD88 szlakiem sygnałowym TLR2, w którym pośredniczy TIRAP, w celu wzmocnienia wytwarzania IL-15. Konieczne są dalsze badania w celu analizy ich wewnątrzkomórkowego przesłuchu. Transparentacja IL-15 z IL-15R. jest niezbędny do stałej prezentacji cytokiny i pełnej aktywności biologicznej na komórkach efektorowych (17, 42, 43). W tym badaniu IL-15R. wyrażenie zostało zniesione na Ifnar1. /. DC stymulowane za pomocą TLR, a poziomy ekspresji skorelowane z IFN-y wytwarzanie przez stymulowane DC, sugerując IL-15R. wyrażenie jest wtórne i zależy od IFN typu I. Ponieważ wewnątrzkomórkowe wytwarzanie IL-15 przez stymulację TLR nie jest całkowicie zależne od IFN typu I (44), zmniejszona powierzchnia IL-15 znaleziona na Ifnarl . /. DC można przypisać zniesieniu IL-15R .. Zatem, typ I IFN do IL-15R. Oś prawdopodobnie odpowiada za niezdolność do kostymulacji TLR2 i TLR9 do podniesienia powierzchniowej IL-15, nawet jeśli ta kombinacja indukuje wewnątrzkomórkowo IL-15. Jednak stymulacja TLR3 za pomocą TLR2 lub TLR9 mogłaby zwiększać ekspresję IL-15R. ekspresja poprzez amplifikację IFN-y produkcja. Zatem, kombinatoryczna stymulacja wszystkich 3 TLR może zwiększać nie tylko IL-15, ale także IL-15Ra, umożliwiając ekspresję cytokiny z jej receptorem na wyższym poziomie, indukując komórki T o wysokiej funkcji awidności, podczas gdy żaden z pary ligandów TLR wystarczająco zwiększają poziom zarówno IL-15, jak i jego receptora. Wysoko funkcjonalne CTL eliminują komórki zakażone wirusem wydajniej niż CTL o niskiej zachłanności poprzez szybkie rozpoznawanie antygenu i lizę komórek docelowych (15), a zatem są niezbędne do kontrolowania rozprzestrzeniania wirusa (14, 45, 46). Stwierdziliśmy, że leczenie DC za pomocą ligandów triple-TLR zapobiegało apoptozie samych DC
[przypisy: diukowie hazzardu cda, wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy, crt p ]
[podobne: przeciwwskazania do mikrodermabrazji, diukowie hazzardu cda, outlet szczecin godziny otwarcia ]