Skip to content

Rola różnych szlaków kaskady dopełniacza w eksperymentalnym pemfigoidzie pęcherzykowym

1 miesiąc ago

688 words

Pemfigoid pęcherzowy (BP) jest autoimmunologiczną podnaskórkową chorobą pęcherzykową związaną z autoprzeciwciałami skierowanymi przeciwko białkom hemidesmosomalnym BP180 i BP230 i zapaleniom. Pasywny transfer przeciwciał do mysiego BP180 (mBP180) wywołuje chorobę skóry, która przypomina ludzki BP. W niniejszym badaniu zdefiniowaliśmy role różnych szlaków aktywacji dopełniacza w tym systemie modelowym. Myszy z niedoborem alternatywnego składnika czynnika B (Fb) i wstrzyknięte patogennym IgG anty-mBP180 wytworzyły opóźnione i mniej intensywne pęcherze podnabłonkowe. Myszy z niedoborem składnika szlaku klasycznego dopełniacza składnika 4 (C4) i myszy WT wstępnie traktowane neutralizującym przeciwciałem przeciwko pierwszemu składnikowi szlaku klasycznego, C1q, były oporne na eksperymentalne BP. Myszy te wykazywały znacznie zmniejszony poziom degranulacji komórek tucznych i nacieków z neutrofilów polimorfojądrowych (PMN) w skórze. Śródskórne podawanie związku 48/80, czynnika degranulacyjnego komórek tucznych, przywróciło chorobę BP w C4 (3 /. myszy. Ponadto C4. /. myszy stały się wrażliwe na eksperymentalne BP po miejscowym wstrzyknięciu chemotaktycznej substancji czynnej PM-8 lub lokalnej rekonstytucji PMN. Odkrycia te dostarczają pierwszych bezpośrednich dowodów na to, że aktywacja dopełniacza za pośrednictwem klasycznych i alternatywnych szlaków jest kluczowa w podnaskórkowym tworzeniu pęcherzy w doświadczalnym BP. Wprowadzenie Pemfigoid pęcherzowy (BP) jest podnaskórkowym pęcherzykowym schorzeniem skóry u osób starszych (1). Odchudzająca się skóra pacjentów z BP charakteryzuje się oderwaniem podstawowych keratynocytów naskórka od skóry właściwej, co powoduje napięte, wypełnione płynem pęcherzyki. Podobne zmiany skórne odnotowano w opryszczce ciążowej (HG), niewirusowej chorobie ciążowej (2). Badania immunofluorescencji (IF) wykazały, że ci pacjenci wykazują krążące i związane tkankowo autoprzeciwciała skierowane przeciwko antygenom strefy błony podstawnej (BMZ) (3. 8). Autoprzeciwciała BP i HG rozpoznają 2 antygeny, BP230 i BP180, zlokalizowane w hemidesmosomie, głównej strukturze naskórka zaangażowanej w adhezję skórno-naskórkową (4. 6, 9). Antygen BP230 jest ograniczony do płytki cytoplazmatycznej hemidesmosomu i wydaje się oddziaływać bezpośrednio z pośrednią siecią włókien (10, 11). Antygen BP180 jest transbłonowym białkiem typu II z aminoterminalną endodomeną i wydłużoną karboksyterminalną ektodomeną, która obejmuje blaszkę lucidową, wystającą do blaszki liściowej BMZ (12-16). Ektodomena ludzkiego BP180 zawiera serię 15 przerywanych domen kolagenowych (składniki dopełniacza 1-15 [C1. C15]) z typowym powtórzeniem Gly-XY (14). Ostatnio wykazano, że zewnątrzkomórkowa domena BP180 tworzy potrójną helisę kolagenu (17,18). Pozakomórkowe niekolowe naprężenia są oznaczone jako NC1 (zlokalizowane na końcu karboksylowym) poprzez NC16A (w sąsiedztwie domeny przenikającej błonę). Domena NC16A ludzkiego BP180 kryje główne pozakomórkowe miejsca antygenowe rozpoznawane przez surowice BP i HG (19, 20). Uzupełnienie można aktywować za pomocą 3 ścieżek: klasycznego, lektynowego i alternatywnego. Klasyczny szlak jest aktywowany przede wszystkim przez kompleksy antygen-przeciwciało. Szlak lektyny jest aktywowany przez przyłączenie lektyny wiążącej mannozę do powierzchniowych węglowodanów (takich jak na bakteriach) i różni się od klasycznej ścieżki tylko w tym początkowym etapie rozpoznawania i aktywacji. Alternatywny szlak jest aktywowany w sposób ciągły w osoczu krwi przez spontaniczną aktywację C3, ale ten szlak jest amplifikowany do znaczącego poziomu tylko w obecności powierzchni molekularnej, która wspiera odkładanie, aktywację i amplifikację alternatywnych białek dopełniacza szlaku. Aktywacja dopełniacza związana jest z patogenezą BP i HG (21). Autoprzeciwciała z BP i HG mogą utrwalać dopełniacz in vitro i in vivo. C3 jest często wykrywany w BMZ skóry zmiany / perylacji przez bezpośredni IF (22, 23). Składniki klasycznego i alternatywnego szlaku dopełniacza zostały wykryte w BMZ pacjentów. skóra, w tym C1q, C3, C4, C5, C5-9 (kompleks ataku błony lub MAC), czynnik B (Fb), czynnik H i properdyna (23. 35). Jednak znaczenie któregokolwiek z tych składników i które ramię kaskady dopełniacza (np. Klasyczna, lektyna lub alternatywa) jest zaangażowane w podepidermalne tworzenie pęcherzy w BP i HG, pozostaje nieznane. Nasze laboratorium opracowało zwierzęcy model BP, który obejmuje wstrzyknięcie noworodkowych myszy BALB / c króliczymi przeciwciałami anty-mysimi BP180 (anty-mBP180) (36)
[hasła pokrewne: nadpobudliwość psychoruchowa u dzieci, wrzodziejące zapalenie jelita grubego objawy, nakładanie żelu na paznokcie ]
[przypisy: badanie elektrofizjologiczne serca, kardiolog blog, badania elektrofizjologiczne ]