Skip to content

Rola różnych szlaków kaskady dopełniacza w eksperymentalnym pemfigoidzie pęcherzykowym ad 7

1 miesiąc ago

723 words

Nasze obecne badania dostarczają bezpośrednich dowodów na poparcie tego pomysłu. ramię naciekające klasyczną ścieżką jest wymagane do podnaskórkowego tworzenia się pęcherzyków wywołanego przez anty-mBP180 IgG wiążące dopełniacz. Zatem główną funkcją układu dopełniacza w doświadczalnym BP może być generowanie C5a, który będzie działał w rekrutacji PMN do BMZ skóry. C5a może pełnić tę rolę bezpośrednio (działając jako sam chemoatraktant PMN), pośrednio (przez stymulowanie komórek lokalnych do uwalniania mediatorów prozapalnych, takich jak IL-8), lub poprzez kombinację tych 2 mechanizmów (40). Niedawno wykazaliśmy, że w doświadczalnym BP degranulacja MC prowadząca do rekrutacji PMN zależy głównie od aktywacji dopełniacza (38). Nasze obecne dane wykazują ponadto, że degranulacja MC i następna infiltracja PMN wywołana przez patogenne przeciwciała anty-mBP180 były poważnie upośledzone u myszy z niedoborem klasycznego składnika szlaku C4. Podsumowując, nasze odkrycia wyraźnie pokazują, że główną funkcją aktywacji dopełniacza za pośrednictwem klasycznego szlaku jest bezpośrednia aktywacja MC, która z kolei rekrutuje PMN. Kilka ostatnich badań wykazało, że alternatywny szlak odgrywa kluczową rolę i, w większości przypadków, obliguje rolę w wytwarzaniu prozapalnych produktów aktywacji dopełniacza in vivo (41). W doświadczalnym BP, stopień zaawansowania choroby jest znacznie ograniczony bez alternatywnej ścieżki. Jednakże, należy jeszcze określić dokładną rolę, jaką odgrywa szlak alternatywny w BP i sposób aktywacji tej ścieżki. W modelu przenoszenia zapalnego stawów K / BxN, choroba stawowa jest wywoływana przez przeciwciała anty-glukozo-6-fosforanowe izomerazy (anty-GPI) i, podobnie jak eksperymentalne BP, zależy od PMN i MC (42. 44). W przeciwieństwie do eksperymentalnego BP, ten model mysiego zapalenia stawów wymaga alternatywnej ścieżki, a klasyczny szlak jest całkowicie zbędny (45). Różnica w stosowaniu szlaku dopełniacza między tymi dwoma modelami zwierzęcymi może wynikać z różnicy docelowych antygenów (BP180 versus GPI) i ich prezentacji dla wytwarzania i wiązania przeciwciała. Ewentualnie różnica izotypowa przeciwciał patogennych może powodować tę rozbieżność. W doświadczalnym BP, królicze anty-mBP180 IgG aktywuje głównie szlak klasyczny, podczas gdy przeciwciała anty-GPI aktywują alternatywny szlak, ponieważ dominującym izotypem przeciwciała anty-GPI u myszy K / BxN jest IgG1 i mysia IgG1 jest bardzo słaba na poziomie dopełniacza. aktywacja poprzez klasyczny szlak (42). Podsumowując, wykazaliśmy, że aktywacja dopełniacza za pośrednictwem klasycznych i alternatywnych szlaków odgrywa kluczową rolę w tworzeniu pęcherzyków podnabłonkowych w doświadczalnym BP. Odkrycia te mogą rzucić nowe światło na patogenne mechanizmy odpowiedzialne za BP i HG oraz inne podnaskórkowe choroby pęcherzowe z odpowiedzią autoimmunologiczną na BP180, takie jak pemfigoid błony śluzowej, pemfigoid ciążowy i liszaj płaski pemfigoid (9, 46, 47). Te odkrycia mogą prowadzić do skuteczniejszego zarządzania tymi ludzkimi autoagresyjnymi chorobami pęcherzykowymi. Metody Zwierzęta laboratoryjne. Pary hodowlane myszy C57BL / 6J WT i C57BL / 6J C4. /. myszy zakupiono w The Jackson Laboratory. Pełne wyżywienie./. myszy krzyżowane wstecznie 10 generacji z C57BL / 6J wytworzono zgodnie z wcześniejszym opisem (48). Myszy utrzymywano na Uniwersytecie Północnej Karoliny w Chapel Hill Animal Center. Nowonarodzone myszy (w wieku 24-36 godzin, o masie ciała od 1,4 do 1,6 g) stosowano do eksperymentów przenoszenia pasywnego. Opieka nad zwierzętami i eksperymenty na zwierzętach zostały zatwierdzone przez Komitet Opieki nad Zwierzętami na Uniwersytecie Północnej Karoliny w Chapel Hill. Przygotowanie patogennej IgG anty-mBP180. Przygotowanie rekombinowanego mBP180 i immunizację królików białej nowozelandzkiej przeprowadzono w sposób opisany uprzednio (36, 49, 50). Patogeniczność tych preparatów IgG zbadano w doświadczeniach z pasywnym transferem, jak opisano poniżej. W tym badaniu zastosowano patogenny preparat anty-mBP180 IgG (R530) i niepatogenny kontrolny preparat IgG (R50) (39). Indukcja eksperymentalnej BP i kliniczna ocena zwierząt. Noworodki podano na wstrzyknięciu 1-go id. Sterylnego roztworu IgG w PBS (50 .l IgG, 2,64 mg IgG / g masy ciała), jak opisano wcześniej (36). Miejsce wstrzyknięcia 50 .l, o średnicy około 3 4 4 mm, oznaczono tuszem. Skórę w miejscach iniekcji IgG myszy z grup testowych i kontrolnych badano w różnych punktach czasowych po wstrzyknięciu IgG. W przypadku eksperymentów w zakresie od 0 do 3 dni, myszy noworodków wstrzyknięto i umieszczono w inkubatorze z kontrolowaną temperaturą i wilgotnością.
[hasła pokrewne: crt kardiologia, peeling kawitacyjny przeciwwskazania, crt p ]
[hasła pokrewne: maseczka z siemienia lnianego na włosy, badanie elektrofizjologiczne, crt d ]