Skip to content

Degradacja histonowej deacetylazy i aktywacja MEF2 sprzyjają powstawaniu wolnych mięśni mięśniaków

1 miesiąc ago

775 words

Mięśnie szkieletowe składają się z heterogenicznych mięśniaków z wyraźnymi wskaźnikami skurczu, właściwościami metabolicznymi i podatnością na zmęczenie. Pokazujemy, że białka histonowe deacetylazy histonowej (HDAC) klasy II, które działają jako represory transkrypcji czynnika transkrypcyjnego czynnik wzmacniający czynnik miocytowy 2 (MEF2), nie gromadzą się w płaszczce, powolnym mięśniu, w porównaniu z szybkimi mięśniami (np. ). Zgodnie z tym, farmakologiczna blokada funkcji proteasomu specyficznie zwiększa ekspresję białek HDAC klasy II w ciele płaszczkowym in vivo. Stosując podejście do wzmocnienia i utraty funkcji u myszy, odkryliśmy, że białka HDAC klasy II tłumią tworzenie wolnozmiennych, oksydacyjnych mięśniaków mięśniowych poprzez represję aktywności MEF2. Odwrotnie, ekspresja hiperaktywnej formy MEF2 w mięśniach szkieletowych myszy transgenicznych sprzyja tworzeniu wolnych włókien i zwiększa wytrzymałość ruchową, umożliwiając myszom przebieganie prawie dwukrotnie większej odległości od myszy z miotu WT. Zatem selektywna degradacja HDAC klasy II w powolnym mięśniu szkieletowym zapewnia mechanizm do zwiększania sprawności fizycznej i odporności na zmęczenie przez zwiększenie aktywności transkrypcyjnej MEF2. Odkrycia te dostarczają nam nowych poglądów na molekularne podstawy funkcjonowania mięśni szkieletowych i mają ważne implikacje dla możliwych interwencji terapeutycznych w choroby mięśni. Wstęp Włókna mięśni szkieletowych kręgowców dorosłych różnią się znacznie pod względem ich kurczliwości i właściwości metabolicznych, które odzwierciedlają różne wzorce ekspresji genów (1). Wolnokurczliwe lub miofibryty typu I wykazują metabolizm oksydacyjny, są bogate w mitochondria, silnie unaczynione i odporne na zmęczenie. W przeciwieństwie do szybkokurczliwych lub typu II włókna wykazują metabolizm glikolityczny, biorą udział w gwałtownych wybuchach skurczu i szybko się męczą. Miofibry można dalej klasyfikować jako typ I, IIa, IIx / d lub IIb, w zależności od rodzaju wyrażonej izoformy ciężkiego łańcucha miozyny (MHC) (2). Heterogenność miowłókien szkieletowych znajduje odzwierciedlenie na poziomie molekularnym, ponieważ prawie każde białko zaangażowane w skurcz (MHC, łańcuch lekki miozyny, troponina I, troponina T, troponina C, aktynina itp.) Ma co najmniej 2 izoformy wyrażone dyskretnie w powolnym ( typ I) i szybko (typ II) włókna (3). U dorosłych zwierząt wyspecjalizowane fenotypy myofiberów pozostają plastyczne i różnią się w odpowiedzi na obciążenie skurczowe, środowisko hormonalne i choroby ogólnoustrojowe (4). Funkcjonalne przeciążenie lub trening wysiłkowy powoduje przekształcenie wcześniejszych szybkich włókien w powolny, oksydacyjny fenotyp (5). Odwrotnie, zmniejszona aktywność nerwowo-mięśniowa wywołana uszkodzeniem rdzenia kręgowego, unieruchomieniem kończyny, lotem w przestrzeni lub blokowaniem przewodzenia potencjału czynnościowego powoduje powolną do szybkiego przemianę miofibry (6). Wymagania funkcjonalne modulują fenotypy mięśni szkieletowych poprzez aktywację szlaków sygnałowych, które modyfikują profil ekspresji genów myofibera. Szlaki sygnałowe zaangażowane w przebudowę mięśniówki są szczególnie interesujące ze względu na ich znaczenie dla szeregu zaburzeń u ludzi, w tym dystrofii mięśniowej, zaburzeń metabolicznych i zaniku mięśni (7). Zwiększenie obfitości powolnych, oksydacyjnych włókien w mysim modelu mdx dystrofii mięśniowej Duchenne a, na przykład, zmniejsza nasilenie dystroficznego fenotypu (8, 9). Mięśnie szkieletowe również odgrywają ważną rolę w metabolizmie całego ciała, tak że zwiększenie liczby włókien typu I zwiększa zależną od insuliny absorpcję glukozy i chroni przed nietolerancją glukozy (10), co może mieć ważne implikacje terapeutyczne dla cukrzycy i innych chorób metabolicznych. Czynnik transkrypcyjny czynnika wzrostu 2 miocytów (MEF2), kluczowy regulator rozwoju mięśni, jest preferencyjnie aktywowany w powolnych, oksydacyjnych mięśniach mięśniówki (11) i reaguje na szlaki sygnałowe zależne od wapnia, które promują przekształcanie szybkich, glikolitycznych włókien w wolne, oksydacyjne włókna (12). Aktywność transkrypcyjna MEF2 jest tłumiona przez deacetylazy histonowe klasy II (HDAC) (13. 15). Jednak nie zbadano potencjalnego udziału HDAC MEF2 i klasy II w regulacji tożsamości miofiber in vivo. W tym badaniu pokazujemy, że HDAC klasy II są selektywnie degradowane przez proteasom w powolnych, oksydacyjnych mięśniach mięśniowych, umożliwiając MEF2 aktywowanie programu wolnej miofiber. Zgodnie z tymi wnioskami, wymuszona ekspresja HDAC klasy II w mięśniach szkieletowych lub genetyczna delecja Mef2c lub Mef2d blokuje zależną od aktywności transformację szybkiej do wolnej włókna, podczas gdy ekspresja nadaktywnego białka MEF2 sprzyja fenotypowi o wolnym włóknie, zwiększając wytrzymałość i umożliwiając myszy, aby przebiegały prawie dwukrotnie więcej niż koty z miotu WT
[patrz też: badania elektrofizjologiczne, crt kardiologia, kardiolog blog ]
[przypisy: przeciwwskazania do mikrodermabrazji, diukowie hazzardu cda, outlet szczecin godziny otwarcia ]