Skip to content

Degradacja histonowej deacetylazy i aktywacja MEF2 sprzyjają powstawaniu wolnych mięśni mięśniaków ad 7

1 miesiąc ago

690 words

Wykazano także, że szlaki sygnalizacji kalcyneuryny i CaMK promują fosforylację HDAC klasy II w szeregu konserwowanych reszt seryny, które pośredniczą w zależnym od sygnału eksporcie jądra i derepresji docelowych genów MEF2 (13, 14). Tak więc wydaje się prawdopodobne, że niektóre połączenie dwóch mechanizmów. proteoliza i regulowany eksport jądrowy. reguluje HDAC klasy II, a tym samym aktywność MEF2 i tożsamość myofiber. Czynnik transkrypcji czynnika jądrowego aktywowanych limfocytów T (NFAT), które służą jako mediatory transkrypcji sygnalizacji kalcyneurynowej, był również zaangażowany w kontrolę ekspresji genu wolnego białka (30, 31), jak również receptora jądrowego PPAR. (32) i PGC-1. (33). Ostatnio PGC-1. była zaangażowana w regulację tworzenia włókien typu IIx / d (34). MEF2 współdziała z NFAT (35) i PGC-1. (36) a także reguluje PGC-1. wyrażenie (23). Rzeczywiście, superaktywator MEF2-VP16 wyolbrzymiał PGC-1. ale nie PGC-1. ekspresja w mięśniu szkieletowym (dodatkowa Figura 4). Zatem, MEF2 służy jako punkt węzłowy do kontrolowania wielu dalszych regulatorów transkrypcji o fenotypie o wolnym włóknie i może potencjalnie nadawać wrażliwość na wapń innym czynnikom poprzez zależne od sygnału oddziaływanie z HDACami klasy II. Nasze wyniki pokazują, że ubikwitynacja HDAC klasy II występuje w jądrze. Wszechobecność nukleotynowa aktywatorów transkrypcji została również opisana jako mechanizm regulujący zakres i czas trwania aktywacji aktywatorów transkrypcyjnych (37). Ubikwitynowanie HDAC klasy II zapewnia inny mechanizm aktywacji aktywatorów transkrypcyjnych. Klasa II HDAC i MEF2 są również sumoilowane, co zwiększa represyjną aktywność HDAC klasy II (38, 39). Nie uwzględniono kwestii, czy sumoilacja może być regulowana podczas specyfikacji miofiberu in vivo. Mechanizm kierujący ubikwitynacją i degradacją HDAC klasy II w odpowiedzi na przekazywanie sygnałów wapniowych pozostaje do ustalenia. Kuszące jest przypuszczenie, że fosforylacja HDAC służy jako sygnał do ubikwitynacji przez rekrutację specyficznych ligaz E3. Identyfikacja ligaz (y) E3 dla HDAC klasy II i sygnałów regulujących ich degradację jest obecnie przedmiotem badań. Nasze wyniki pokazują, że fenotypy mięśni szkieletowych dorosłych są podyktowane stopniem represji MEF2 przez HDAC klasy II i że fenotyp szybkich włókien wynika z braku aktywności MEF2. Fakt, że 4 allele Hdac musiały zostać usunięte w celu zaobserwowania wzrostu ekspresji genów wolnych włókien sugeruje, że istnieje znaczna nadmiarowość funkcjonalna wśród różnych HDAC w odniesieniu do represji programu genu wolnofalowego. Wymuszona ekspresja opornego na sygnał mutanta HDAC5 jest wystarczająca do tłumienia fenotypu o wolnym włóknie, podczas gdy ekspresja hiperaktywnej chimerycznej MEF2-VP16 jest wystarczająca do zniesienia represyjnego wpływu endogennych HDAC klasy II i napędzania fenotypu o wolnym włóknie. Te odkrycia sugerują, że fenotyp typu fast-fiber reprezentuje. Domyślny. program genowy wynikający z braku aktywności MEF2. Potencjał terapeutyczny. Zdolność aktywowanego MEF2 do zwiększania zdolności oksydacyjnej i wytrzymałości mięśnia szkieletowego sugeruje możliwości terapeutycznego wzmocnienia wydajności mięśni poprzez stymulację aktywności MEF2. Zwiększenie liczby wolnych włókien w mięśniu szkieletowym za pośrednictwem MEF2 stanowi również potencjalną metodę leczenia chorób metabolicznych i mięśniowych (8, 9). Można sobie wyobrazić zwiększenie aktywności MEF2 poprzez zakłócanie represyjnej aktywności HDAC klasy II poprzez modulowanie szlaków sygnałowych, które kontrolują fosforylację HDAC, lokalizację subkomórkową lub degradację. W związku z tym ostatnio wykazano, że inhibitory HDAC hamują patologię mięśni związaną z dystrofią mięśniową (40, 41) u myszy. Oprócz regulacji ekspresji i funkcji genów mięśni szkieletowych, wykazano, że przekazywanie sygnału przez MEF2 wywołuje patologiczny wzrost i przebudowę serca, co wynika z zależnej od sygnału fosforylacji i eksportu jądrowego HDAC klasy II w miocytach sercowych (19). Te niekorzystne konsekwencje aktywacji MEF2 stanowią interesujące wyzwanie dla celu zwiększenia aktywności MEF2 w mięśniach szkieletowych, przy jednoczesnym uniknięciu możliwej kardiotoksyczności takich strategii i odwrotnie, w farmakologicznym zapobieganiu dysfunkcji serca bez zmniejszania funkcji mięśni szkieletowych. Metody Konstrukty plazmidowe, hodowla tkankowa i transfekcja komórkowa. Wektor ekspresyjny kodujący ubikwitynę HA został opisany wcześniej (42).
[więcej w: kalendarzyk miesiączkowy ob, outlet szczecin godziny otwarcia, przeciwwskazania do mikrodermabrazji ]
[przypisy: kardiolog blog, badania elektrofizjologiczne, crt p ]